Risco de Alzheimer associado ao uso de benzodiazepínicos e drogas relacionadas

Efetividade no mundo real de tratamentos farmacológicos para prevenção de re-hospitalização em uma coorte finlandesa de pacientes com transtorno afetivo bipolar

O transtorno afetivo bipolar (TAB) é uma doença grave e muitas vezes debilitante, além de ser crônica e recorrente. É considerada pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como a sexta causa mais comum de incapacidade. O uso de medicação em longo prazo é necessário para prevenir recaída, no entanto mesmo com um certo avanço dos protocolos, as taxas de recaídas continuam altas.

Estudos randomizados e meta-análises tentam responder quais seriam as melhores formas de prevenção de recaída. Alguns estudos têm incluído antipsicóticos injetáveis de longa ação ou depot. No entanto, estes estudos não incluem antipsicóticos orais, e a comparação de sua efetividade com os de longa ação ainda é desconhecida.

Algumas meta-análises têm demonstrado diferenças clínicas significativas entre as opções de farmacoterapia no tratamento agudo, mas a maioria dos protocolos não reconhece estas diferenças. Existem limites em relações aos estudos randomizados, como tempo de segmento e critérios de inclusão e exclusão rigorosos, o que pode prejudicar a possibilidade de comprovar a efetividade no mundo real. Os estudos randomizados normalmente excluem pacientes mais graves e que apresentam mais comorbidades. Portanto, uma boa forma de ser obter a efetividade destas drogas no mundo real seria por meio de estudos observacionais.

A grande maioria dos estudos demonstram que o lítio é superior ao valproato de sódio em monoterapia, como a maioria dos antipsicóticos. Este trabalho teve como objetivo comparar a efetividade de diversos tratamentos farmacológicos na prevenção de re-hospitalização em pacientes com TAB.

Para este estudo foi utilizado o banco de dados nacional finlandês, onde foi identificada uma coorte de pacientes hospitalizados por causa do TAB entre janeiro de 1987 e dezembro de 2012. Foram incluídos 18.018 pacientes, composto por 53% de mulheres, com uma média de idade entre os participantes de 46,6 anos.

O estudo teve uma média de seguimento de 7,2 anos. O PRE2DUP (método que controla o período do uso de medicações na Finlândia) foi utilizado para definir por quais medicações os sujeitos foram expostos e por quanto tempo. Esta ferramenta também pode avaliar o estoque de comprimidos que o sujeito tem, sendo considerado o método mais preciso para a avaliar e estimar uso de medicação, principalmente em relação ao uso em longo prazo. A análise estatística usou regressão Cox.

Entre os participantes, 54% tiveram ao menos uma re-hospitalização. Entre as medicações avaliadas estavam risperidona de longa ação ou depot (HR = 0,58; IC de 95%, 0,34 – 1,00), perfenazina depot (HR = 0,60; IC de 95%, 0,41 – 0.,88) e lítio (HR = 0,67; IC de 95%, 0,60 – 0,73). Os antipsicóticos depot foram associados a um melhor desfecho quando comparados aos depot  (0,70; IC de 95%, 0,55 – 0,90).

Para lembrar:

Este artigo destaca mais uma vez a capacidade do carbonato de lítio de evitar novos episódios, sejam de mania ou de depressão. Devemos, no entanto, visualizar que o artigo apenas avaliou episódios com muita gravidade, que necessitassem novas internações. Não fica claro se estes pacientes tiveram algum episódio com menor gravidade, pois devemos relembrar que os antipsicóticos não são considerados estabilizadores de humor. Devemos ressaltar também que os antipsicóticos não previnem novos episódios, e a grande maioria deles em uso prolongado pode causar sintomas depressivos.

Risco de Alzheimer associado ao uso de benzodiazepínicos e drogas relacionadas: um estudo de caso controle aninhado

A prevalência de uso de benzodiazepínicos (BZD) e drogas relacionadas (drogas z, como por exemplo zolpidem) entre idosos varia de 9% a 32% em países em desenvolvimento. Seus efeitos colaterais incluem tontura, aumento do risco de queda e fratura de quadril. Apesar das recomendações, os BZDs são comumente usados por longo tempo. Efeitos negativos em uso de curto prazo são conhecidos em relação a memória. Já em relação ao longo prazo, se conjectura que os BZDs acelerem o declínio cognitivo e aumentem o risco de demência.

A doença de Alzheimer (DA) representa 60% a 80% dos casos de demência. O benzodiazepínicos são usados para tratar pródromos ou sintomas neuropsiquiátricos como ansiedade e insônia. Como a DA tem um longo período de latência, sintomas prodrômicos podem iniciar anos antes do diagnóstico. No entanto um viés protopático pode ocorrer, ou seja, o início da doença ocorrer antes dos efeitos colaterais da medicação. Por isto deve-se levar em conta um tempo devido para se eliminar esta hipótese, o que seria em torno de um a dois anos, na maioria dos estudos. Grande parte dos estudos tem sido inconsistente em relacionar BZDs e risco aumentado de DA.

Estudos que relacionam dose e resposta dos BZDs têm apresentando resultados heterogêneos. O impacto do tempo de eliminação também tem sido alvo de debate. Alguns estudos têm demonstrado um fator de risco maior para BZDs de longa ação em relação aos de curta duração.

Este estudo avaliou a associação entre BZDs e drogas relacionadas e o risco de desenvolvimento de DA, em uma coorte aninhada caso controle nacional finlandesa, entre 2005 e 2011. Foram examinados efeitos de dose, meia-vida e duração do uso. Foram incluídos 70.719 indivíduos com idades entre 34 e 105 anos, entre eles 65,2% de mulheres. Além disso, foram incluídos 282.862 controles. A associação entre BZDs e DA foi avaliada usando regressão logística com cinco anos de tempo de atraso entre a exposição e o desfecho. Os autores concluíram que a associação entre BDZs e AD foi levemente aumentada, apenas 6% (OR = 1,06; IC de 95%, 1,04 – 1,08).

Para lembrar:

Benzodiazepínicos são medicações importantes para controle de sintomas como ansiedade e agitação. Estes medicamentos devem sempre ser prescritos por um tempo determinado, e não para uso contínuo. São medicações sintomáticas que, em alguns momentos, podem salvar vidas, como nos casos de muita agitação e ideação suicida aguda.

Desfechos maternos e infantis associados com o uso de lítio na gestação: uma meta-análise internacional de seis coortes

O lítio é a droga de primeira-linha mais efetiva para o tratamento de pacientes com transtorno afetivo bipolar (TAB), sendo bem documentado em relação a tratamento agudo e de manutenção, além de ter dados robustos em relação a prevenção de suicídio.

O TAB afeta ao redor 2% da população, incluindo mulheres em idade reprodutiva. O máximo conhecimento dos riscos e benefícios do uso de lítio na gestação é essencial. O tratamento com lítio pode diminuir o risco de recaída durante a gravidez e o pós-parto. No entanto, preocupações em relação a efeitos teratogênicos e complicações maternas e infantis acabam restringindo o uso. Anomalias congênitas estão associadas ao uso do lítio durante o primeiro trimestre. Em estudos com animais, o lítio tem sido associado a anormalidades dos sistemas nervoso central, cardíaco e arterial. Alguns estudos com humanos demostram os mesmos achados, mas não de forma tão consistente como nos estudos em animais.

Meta-análises podem aumentar a precisão dos estudos, ampliando o tamanho da amostra. Ao menos uma meta-análise detectou que o risco para o desenvolvimento da anomalia de Ebstein em crianças expostas ao lítio não era significativa. No entanto os autores deste artigo questionam esta conclusão, pois o estudo tinha um numero pequeno de casos de malformações cardíacas incluídas na análise.

O objetivo desta meta-análise foi analisar dados de seis coortes internacionais para investigar a associação entre exposição intrauterina de lítio e risco de uma série de desfechos maternos e infantis no perinatal. A meta-análise analisou dados combinados de seis coortes internacionais. Três coortes populacionais em Dinamarca, Suécia e Canadá, além de três coortes clínicas em Holanda, Inglaterra e Estados Unidos. Um protocolo comum foi construído antes da produção do banco de dados. As gestações eram aceitas desde que: os fetos nascessem vivos entre 1997 e 2015; estivessem disponíveis informações sobre a saúde da mãe do feto; a mãe tivesse usado lítio durante a gravidez (ao menos duas dispensações de lítio entre a concepção e o parto). As gestações foram agrupadas em usuárias de lítio e pacientes com transtornos de humor. Os principais desfechos foram relacionadas a complicações perinatais. A análise foi feita usando regressão logística.

Foram incluídas um total de 727 mulheres. A exposição ao lítio não foi associada a nenhuma complicação pré-definida na gravidez ou no parto. A exposição ao lítio durante o primeiro trimestre foi associada a um aumento de malformações gerais (OR = 1,71; IC de 95%, 1,07 – 2,72). No entanto, para malformações cardíacas o rico foi menor e sem significado estatístico (OR = 1,54; IC de 95%, 0,64 – 3,70).

Para lembrar:

Considerando os resultados, suas precisões e o tamanho do efeito, o lítio ainda é o estabilizador do humor mais seguro para o uso da gravidez, quando necessário, devendo sempre levar em conta a gravidade de cada caso.

Artigo publicado no Medscape em 30 de agosto de 2018